Le cancer colorectal (CCR) est hétérogène tant au niveau clinique que moléculaire, ce qui constitue un défi majeur pour le pronostic et le traitement.

Cependant, les efforts récents visant à classer le cancer colorectal en sous-types moléculaires distincts (CMS) ont ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques. L’objectif global de ce projet est d’exploiter la dépendance du sous-type CMS4 aux systèmes de contrôle de la qualité des protéines. En effet, les patients atteints de CMS4 ne répondent pas bien aux traitements standards, mais il a été proposé qu’ils soient très sensibles à l’inhibition de HSP90.

Nous proposons ici d’étudier et de cibler les chaperons RUVBL1 et RUVBL2, qui sont des cofacteurs de la HSP90 ayant une valeur pronostique négative et fréquemment surexprimés dans les tumeurs du CCR. Ces protéines forment un complexe hétéro-hexamérique qui porte une activité ATPase AAA+ et elles sont récemment apparues comme un nouveau chaperon pour plusieurs complexes multimériques impliqués dans la prolifération cellulaire.

Nous utiliserons et optimiserons des composés récemment caractérisés comme des inhibiteurs spécifiques de l’activité ATPase de RUVBL1/2, avec des effets prometteurs dans des modèles de xénograX tumoraux.

En utilisant une collection de modèles précliniques validés, nous déterminerons quels sous-types de CCR montrent la plus grande sensibilité à l’inhibi8on de RUVBL1/2, soit en monothérapie, soit en combinaison avec un stress génotoxique ou protéotoxique.

Parallèlement, nous identifierons les déterminants moléculaires de la sensibilité à RUVBL1/2. Nous caractériserons le réseau de clients contrôlés par RUVBL1/2 et les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’activité de leurs chaperons.